乳腺癌已从“一刀切”化疗时代迈入亚型精准施治新阶段，靶向治疗版图持续扩容。



乳腺癌是全球女性发病率与死亡率均居前列的恶性肿瘤，临床与分子异质性显著。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）等分子标志物表达状态，乳腺癌可分为激素受体（HR）阳性、HER2阳性及三阴性（TNBC）三大亚型。近年来，围绕这三大亚型的精准靶向治疗研究持续推进：HR阳性乳腺癌中，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂或PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂已成为标准治疗策略之一；HER2阳性乳腺癌中，新一代抗体药物偶联物（ADC）及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）持续改善患者预后；TNBC领域，Trop-2 ADC、PARP抑制剂及免疫检查点抑制剂的相继获批，也使这一长期缺乏有效靶点的亚型逐步具备可选的精准治疗方案。

与此同时，耐药机制复杂、预测性生物标志物不足、TNBC可靶向位点有限等问题仍是制约疗效进一步提升的关键因素。在这一背景下，一篇发表于《MedComm》的系统综述围绕乳腺癌三大亚型的靶向治疗进展进行了梳理[1]。该综述由浙江大学医学院附属第一医院、第二医院等多个国内医学团队联合撰写，系统总结了各亚型现有的核心治疗策略及关键临床研究数据，并进一步分析了ADC平台、PI3K/AKT/mTOR通路等跨亚型治疗策略，以及CAR-T细胞疗法、PROTAC等新兴技术的研究现状，为理解当前乳腺癌精准治疗的整体格局提供了较为完整的参考。

内分泌联合细胞周期阻断，通路抑制破解耐药困局——HR阳性乳腺癌治疗策略持续升级


HR阳性乳腺癌约占乳腺癌总病例的60%–70%，其生长高度依赖雌激素/ER信号通路，内分泌治疗因此长期作为该亚型的治疗基石[1]。选择性雌激素受体调节剂（SERM）、芳香化酶抑制剂（AI）与选择性雌激素受体降解剂（SERD）分别通过不同机制阻断雌激素驱动的增殖，氟维司群作为首个注射用SERD，已在ESR1突变驱动的AI耐药人群中展现出明确的无进展生存（PFS）获益。

然而，约30%–50%的患者仍会出现获得性耐药，其核心机制与CDK4/6通路的持续活化密切相关[1]。Ⅲ期PALOMA-2研究显示，哌柏西利联合来曲唑较安慰剂联合来曲唑将中位PFS由14.5个月延长至24.8个月[2]，奠定了CDK4/6抑制剂的核心地位，且已逐步从晚期治疗前移至高危早期辅助场景。针对PI3K/AKT/mTOR通路异常激活导致的内分泌耐药，阿培利司、伊那利塞及卡匹色替等新型药物相继获批，进一步丰富了克服耐药的治疗选择。

图1. HR阳性乳腺癌ER/CD4-6/PI3K-AKT-mTOR通路机制图

从单抗到TKI与ADC——HER2阳性乳腺癌靶向治疗策略持续演进


HER2阳性乳腺癌一度因预后不良而备受关注，曲妥珠单抗的问世彻底改变了这一局面。此后，抗HER2治疗历经单抗、小分子TKI到新一代ADC的多次迭代演进。作为代表性ADC药物，德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借高药物抗体比及可裂解连接子带来的“旁观者效应”，在多项DESTINY系列研究中展现出突破性疗效。其中，DESTINY-Breast09研究显示，T-DXd联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌，较传统方案（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）相比，中位PFS由26.9个月延长至40.7个月[3]。

图2. 抗HER2 ADC与TKI作用机制图

此外，T-DXd还成功将治疗边界拓展至HER2低表达及超低表达人群，重新定义了可从抗HER2治疗的获益边界。与此同时，TKI（如图卡替尼）凭借血脑屏障穿透优势，为HER2阳性脑转移患者提供了重要治疗选择，进一步完善了HER2阳性乳腺癌全程管理的治疗工具箱[1]。

从无靶可及到多靶并举，Trop-2 ADC、免疫、PARPi协同布局——三阴性乳腺癌治疗版图持续扩容


TNBC长期因缺乏ER、PR及HER2等可靶向受体而被视为“无靶可及”亚型，化疗一度是唯一系统治疗手段。分子分型将TNBC细分为基底样1型（BL-1）、基底样2型（BL-2）、间质型（M）、免疫调节型（IM）、间质干细胞样型（MSL）及腔面雄激素受体型（LAR）六个亚型，为精准靶向奠定了生物学基础[1]。

图3. TNBC靶向及免疫治疗策略图（PARP抑制剂/Trop-2 ADC/PD-1抑制剂）

约20%携带BRCA1/2突变的TNBC患者，PARP抑制剂通过合成致死机制发挥作用。Ⅲ期OlympiA研究证实，奥拉帕利辅助治疗使BRCA突变高危早期乳腺癌患者的3年无浸润性疾病生存率由77.1%提升至85.9%[4]。在Trop-2靶向ADC领域，戈沙妥珠单抗基于Ⅲ期ASCENT研究获批，较标准化疗将转移性TNBC患者中位PFS由1.7个月延长至5.6个月、OS由6.7个月延长至12.1个月[5]。免疫检查点抑制剂同样重塑TNBC治疗格局，帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1阳性转移性TNBC及高危早期新辅助治疗中均取得阳性结果，推动免疫治疗从单药探索走向联合应用的成熟阶段。

跨亚型平台崭露头角，新兴模式拓展边界——ADC与前沿技术打破亚型壁垒


值得关注的是，ADC技术正逐渐突破传统HR/HER2分型界限：HER2靶向ADC已从HER2阳性拓展至HER2低表达乃至超低表达人群；Trop-2 ADC也已在TNBC与HR阳性乳腺癌中同时展现疗效，进一步为跨亚型一体化精准治疗开辟全新路径[1]。

图4. 乳腺癌靶向治疗药物临床获批时间轴（1977—2025年）

此外，PI3K/AKT/mTOR通路作为在近70%乳腺癌中普遍激活的致癌驱动因素，目前正被开发为跨亚型的共性治疗靶点。然而，其激活机制及临床意义既有共性，也存在亚型特异性差异，因此需要统一而精细的理解以实现有效靶向，未来需进一步探索。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新兴模式虽多处于早期临床或临床前阶段，但已初步展现出应对肿瘤异质性和突破传统“不可成药”靶点的潜力，为乳腺癌治疗提供了新的技术储备。

总结与展望


纵观乳腺癌靶向治疗的发展历程，精准分型指导下的个体化策略已使三大亚型均实现了迈向多元靶向治疗的跨越式进步。然而，耐药机制复杂多样、预测性生物标志物尚不完善、药物毒性管理仍具挑战，是制约疗效进一步提升的关键瓶颈。

展望未来，液体活检与ctDNA动态监测有望实现耐药的早期预警；多组学整合分析及人工智能辅助的患者分层策略，将推动生物标志物体系不断完善；而ADC平台的持续迭代、PROTAC等降解技术的成熟，以及生物学信息指导下的联合与序贯方案探索，将共同助力乳腺癌治疗迈向更加动态、个体化的精准诊疗新阶段。

参考文献：

[1]Liu A,et al. Targeted Therapies for Each Subtype of Breast Cancer. MedComm. 2026;7:e70733.

[2]Finn RS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375:1925-1936.

[3]Tolaney SM,et al. Trastuzumab Deruxtecan Plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2025;394:551-562.

[4]Tutt ANJ, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384:2394-2405.

[5]Bardia A,et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384:1529-1541.


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