真实世界研究证实ERBB2基因改变是多癌种CNS转移的独立预测因子

ERBB2基因改变不仅与乳腺癌、非小细胞肺癌的CNS转移风险增加相关，在其他多种实体瘤中也观察到类似关联

脑/中枢神经系统（CNS）转移是多种晚期实体瘤疾病进展过程中需要关注的问题。既往研究已在乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中观察到ERBB2（HER2）基因改变与脑转移风险增加相关，但这一关联是否同样存在于其他实体瘤，以及ERBB2基因改变能否在不同组织学类型中独立提示CNS转移倾向，仍有待进一步研究。

随着肿瘤基因组学及泛瘤种临床基因组数据库的发展，从分子特征角度识别不同癌种的转移风险，为跨瘤种疾病特征研究提供了新的研究方向。基于此，2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上Shreenivas等人发布了一项壁报研究（摘要号：2022），利用美国Flatiron Health-Foundation Medicine临床基因组数据库，对多种晚期实体瘤患者开展分析，评估ERBB2改变与初诊后首次发生CNS转移之间的关联，并进一步分析不同癌种中的风险差异，以期为临床实践提供重要参考^[1]。

研究方法

研究数据来源于美国去标识化Flatiron Health-Foundation Medicine泛瘤种临床基因组数据库（CGDB）。该数据库将Flatiron Health Research Database中的临床信息与源自 FMI 的综合基因组分析（CGP）检测数据进行匹配，数据更新截至2024年9月30日。该研究纳入2011年1月1日及以后确诊的23种实体瘤患者，排除胶质瘤，且患者在晚期或转移性阶段至少接受过一线治疗。

经筛选后，最终纳入50,331例具有单一肿瘤类型且ERBB2状态明确的患者。ERBB2改变根据组织样本CGP检测结果进行定义，包括致病或可能致病变异及基因扩增；ERBB2野生型则要求所有可用检测均未发现阳性结果，且至少有一项通过质量控制的组织检测。CNS转移采用两种方式进行识别：人工病历判读和国际疾病分类（ICD）编码（198.3、C79.31、C79.32）。其中，人工判读仅适用于NSCLC患者，ICD编码则用于所有癌种。研究首先以人工判读为参考标准，验证ICD编码识别NSCLC患者CNS转移的准确性。时间-事件分析纳入初诊时未发生CNS转移的患者，以初次诊断时间为起点，比较ERBB2改变与野生型患者发生首次CNS转移的时间。统计分析采用竞争风险模型，将死亡作为竞争事件；单因素分析计算累积发生率、Fine-Gray检验P值及原因特异性风险比（HR），多因素分析调整肿瘤类型，并通过进一步调整年龄、性别、分期及ECOG体能状态进行敏感性分析。

研究结果

队列基线特征

研究共纳入50331例患者，涵盖23种实体瘤。其中，3860例（7.7%）存在ERBB2改变，包括1188例（2.4%）ERBB2突变和2952例（5.9%）ERBB2扩增。

不同癌种的ERBB2改变检出比例存在差异。胃食管肿瘤为20%，尿路上皮癌为17%，乳腺癌为13%，子宫内膜癌为12%，宫颈癌及小肠癌均为11%。这一队列构成为进一步分析ERBB2改变与不同癌种CNS转移风险之间的关联提供了研究基础。

表1 按肿瘤类型和 ERBB2 改变状态划分的研究队列

ERBB2改变与泛瘤种CNS转移风险

在初诊时无CNS转移的患者中，研究分别分析了NSCLC、乳腺癌以及其他实体瘤患者从初诊至首次发生CNS转移的时间。结果显示，在NSCLC患者中，ERBB2改变与CNS转移风险增加相关，原因特异性HR为1.33（95% CI：1.1–1.6，Gray's P=0.004）。在乳腺癌患者中，ERBB2改变同样与CNS转移风险增加相关，HR为1.7（95% CI：1.48–1.96，Gray's P＜0.001）。值得关注的是，在排除乳腺癌和NSCLC后，其他实体瘤患者中仍观察到类似关联。该人群中，ERBB2改变组的CNS转移累积发生率高于野生型组，原因特异性HR为1.45（95% CI：1.22–1.73，Gray's P＜0.001）。

图1. 不同癌种中ERBB2改变与CNS转移累积发生率的关系

进一步进行多因素分析，在排除乳腺癌和NSCLC并调整肿瘤类型后，ERBB2改变仍与CNS转移风险增加独立相关，HR为1.55（95% CI：1.29–1.86，P＜0.001）。这一结果提示，ERBB2改变与CNS转移之间的关联并非仅在乳腺癌或NSCLC等特定瘤种中存在。

图2. 自初次诊断起的多因素至转移时间，对肿瘤类型进行了调整，排除乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。所有风险比均来自于单个多因素 Cox 模型，而非多个独立的亚队列模型。这展示了在所有肿瘤类型中，ERBB2 状态和肿瘤类型对任何单个患者的独立效应

不同癌种中ERBB2改变与CNS转移的关联

在瘤种特异性分析中，研究进一步比较了不同实体瘤患者ERBB2改变与CNS转移之间的关系。结果显示，这种关联在多个癌种中均有体现，但并非所有癌种均达到统计学显著性。其中，胃食管肿瘤和卵巢癌中的关联更为突出。与此同时，部分癌种的CNS转移事件相对较少，导致风险估计的置信区间较宽，统计学效能受到一定影响。

图3. 按肿瘤类型划分的、自初次诊断起至转移时间的单变量病因特异性风险比

该结果进一步表明，ERBB2改变与CNS转移之间的关联可能具有跨瘤种特征，但不同癌种之间仍存在差异，不能将泛瘤种分析结果简单等同于所有单一癌种中的一致性结论。

ICD编码识别CNS转移的验证结果

考虑到泛瘤种数据库中无法对所有患者进行人工病历判读，研究以NSCLC患者的人工判读结果为参考标准，验证ICD编码识别CNS转移的准确性。在21,343例患者中，ICD编码识别CNS转移的阳性预测值为96%，阴性预测值为86%，特异度为99%，总体准确率为88%，但敏感度为61%。这表明，ICD编码具有较高的特异度和阳性预测值，但仍存在一定比例的漏诊。因此，在缺乏人工病历判读的泛瘤种数据库分析中，ICD编码具有一定应用价值，但其敏感度局限也需要纳入结果解释。

总结与讨论

该研究基于泛瘤种临床基因组数据库，观察到ERBB2改变与多种实体瘤CNS转移风险增加相关。在排除乳腺癌和NSCLC后，这一关联在调整肿瘤类型的多因素分析中仍然存在，胃食管肿瘤和卵巢癌中的关联尤为突出。研究结果提示，ERBB2基因型可能在一定程度上影响肿瘤发生CNS转移的倾向，其作用不完全依赖于肿瘤组织学类型。由此，对于CGP检测发现ERBB2改变的患者，可进一步探索加强脑部影像监测的可能性。

需要注意的是，本研究属于基于真实世界数据库的观察性分析，尚不能确立 ERBB2 改变与 CNS 转移之间的因果关系。此外，受限于不同癌种间 CNS 转移事件发生率的差异，且部分人群依赖ICD编码识别转移事件，仍需通过前瞻性研究进一步验证相关风险特征及其对临床监测策略的实际价值。

参考文献：

[1]Shreenivas AV, Li G, Szabo A, et al. Risk of developing brain/central nervous system (CNS) metastases across multiple ERBB2-altered cancer types: Genotype as shaper of phenotype. 2026 ASCO Annual Meeting. Abstract 2022.