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该研究聚焦c-MET与EGFR在胃癌中的共表达模式及其预后意义，发现c-MET过表达与不良生存相关，而二者共表达呈现值得关注的交互效应。


近年来，随着分子靶向治疗在胃癌领域的持续推进，针对HER2、PD-L1、FGFR以及CLDN18.2等靶点的治疗策略已进入国际随机临床试验并取得一定进展，但总体而言，胃癌患者的预后改善仍远未满足临床需求，寻找新的预后标志物和可干预靶点仍是该领域的重要研究方向。
受体酪氨酸激酶（RTK）家族的异常激活是肿瘤细胞恶性增殖、侵袭和转移的重要驱动因素之一。c-MET作为RTK家族成员，其信号通路异常激活与多种实体瘤的不良临床结局相关，在胃癌中亦被观察到与预后不良相关，因而被视为具有治疗潜力的靶点。机制上，c-MET的异常激活可触发包括RAS/MAPK、PI3K/Akt和Wnt/β-catenin在内的多条下游致癌信号通路，进而促进胃癌细胞侵袭、转移和肿瘤干细胞维持。然而，针对c-MET的多种小分子酪氨酸激酶抑制剂虽在c-MET扩增胃癌的临床前和早期临床研究中显示出一定抗肿瘤活性，但其在胃癌中的临床应用仍受限于缺乏有效的预测性生物标志物以筛选优势人群。与此同时，“RTK共激活”被认为是肿瘤细胞逃避正常调控、促进耐药和疾病进展的关键机制之一，其中EGFR与c-MET之间的功能性交互尤为受到关注。已有研究在乳腺癌、肺癌及胃癌等多种恶性肿瘤中观察到c-MET与EGFR的并发突变或蛋白共表达现象，提示二者可能存在协同或代偿关系。由此，EGFR与c-MET的双重阻断被提出作为胃癌的潜在治疗策略，其理论前提在于抑制共激活的RTK网络可能增强疗效并克服耐药。然而，在胃癌患者中，c-MET与EGFR共表达的真实分布模式及其预后意义尚不明确，尤其是二者共表达究竟提示更差的结局，还是存在更复杂的交互关系，缺乏系统性的临床证据。
近期一篇发表于Frontiers in Oncology的一项回顾性队列研究[1]，围绕上述问题进行了探索。该研究以局部晚期和转移性胃腺癌患者为对象，采用免疫组化方法检测c-MET与EGFR的蛋白表达水平，结合临床病理特征和生存随访数据，系统分析了两者表达的相关性、与临床病理变量的关联以及对总生存期的影响，并特别关注了c-MET与EGFR共表达这一组合模式的预后意义。该研究试图回答的核心问题是：在胃癌中，c-MET与EGFR的共表达是否可作为有价值的预后分层指标，并为后续的双靶点治疗探索提供依据。

研究结果


该研究纳入214例经病理确诊的局部晚期和转移性（III–IV期）胃或胃食管结合部腺癌患者，收集性别、年龄、肿瘤部位、转移状态、临床分期、分化程度、脉管瘤栓、神经侵犯、错配修复状态以及PD-L1、HER2和Ki-67表达水平等临床病理资料，并通过免疫组化检测c-MET和EGFR蛋白表达。c-MET采用四级评分标准，0～1分为阴性、2～3分为阳性；EGFR同样采用四级评分，2～3分定义为阳性。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型。随访至2024年7月，随访期间59例（27.57%）患者死亡，155例（72.43%）存活，无失访病例。
c-MET与EGFR的表达特征及其与临床病理特征的关联

在214例患者中，c-MET免疫组化评分为0、1+、2+、3+的病例分别为80例、87例、42例和5例，总阳性率为21.96%（47/214）。统计分析显示，c-MET表达与年龄、性别、肿瘤部位、神经侵犯、分化程度、脉管瘤栓、转移状态、淋巴结转移状态、错配修复状态以及PD-L1、HER2和Ki-67表达均无显著关联（均P>0.05）。EGFR阳性率为68.22%（146/214），其中评分2+者116例、3+者30例；阴性68例（31.78%），包括评分0者12例和1+者56例。这一阳性率与既往文献报道的较宽范围（8%～85%）相符。EGFR过表达与HER2蛋白低表达显著相关（P=0.011），与其他临床病理特征未见统计学显著关联。作者指出，EGFR蛋白表达与基因突变/扩增状态的不一致、胃癌本身的高度异质性（如Lauren分型差异）以及缺乏统一的EGFR免疫组化评分标准，均可能是导致其与常规临床病理特征关联有限的原因，相关发现有待在独立、更大规模的人群队列中进一步验证。
图1 胃癌中c-MET（A–D）和EGFR（E–H）表达的免疫组化（IHC）评分代表性图像
c-MET与EGFR表达的相关性及共表达分布

Spearman秩相关分析显示，c-MET与EGFR蛋白表达之间存在显著的正相关（R=0.168，P=0.014），而c-MET与其他蛋白标志物之间未见显著相关性。联合分析显示，39例（18.22%）患者同时存在c-MET和EGFR过表达，8例（3.73%）仅为c-MET过表达，107例（50.00%）仅为EGFR过表达，60例（28.04%）两者均无过表达。这一分布模式表明，c-MET与EGFR的共表达在胃癌中并非罕见事件，约占全部病例的近五分之一，为RTK交互作用的存在提供了临床层面的线索。
c-MET、EGFR及其共表达与生存预后的关系

Kaplan-Meier生存分析显示，c-MET阳性组的总生存期显著劣于c-MET阴性组（P=0.023），而EGFR阳性与阴性组之间未见显著生存差异（P=0.227）。单因素Cox回归分析中，c-MET过表达、神经侵犯、脉管瘤栓和远处转移均与较差的总生存期显著相关（均P<0.05）。将单因素分析中P<0.1的变量纳入多因素模型后，神经侵犯和远处转移/TNM分期被确认为总生存期的独立预后因素，而c-MET状态和脉管瘤栓在多因素模型中未达到独立显著性水平（c-MET的P=0.099）。这一结果提示，c-MET在单因素分析中显示的预后效应可能与神经侵犯、远处转移等临床病理因素存在一定重叠，在样本量有限、随访时间较短的条件下，其独立预后价值尚不能就此确立，但并不能据此否定c-MET作为预后标志物的潜在意义。
在共表达分析中，四组患者（c-MET阴性/EGFR阴性、单纯c-MET阳性、单纯EGFR阳性、c-MET与EGFR共表达）的累积生存曲线存在显著总体差异（P=0.007）。单纯EGFR表达组预后最为有利，单纯c-MET表达组临床生存最差；值得注意的是，c-MET与EGFR共表达组的生存优于单纯c-MET表达组，提示合并EGFR表达可能部分抵消c-MET过表达所带来的生存劣势。作者对此持审慎态度，认为这一现象看似与部分既有文献相悖，但可能反映了c-MET与EGFR之间复杂的交互作用，而非简单的叠加效应。原文援引的机制线索包括：在胶质母细胞瘤中，EGFR的截短型胞外突变体EGFR-vIII可反式激活c-MET；在结直肠癌中，下调MET表达可阻止HGF依赖的AKT和MAPK激活，并使细胞对EGFR抑制剂重新敏感；在非小细胞肺癌中，c-Met与EGFR共定位可通过mTOR/S6K通路对细胞增殖产生协同效应。这些证据从不同侧面提示，c-MET与EGFR之间可能存在双向交互，但其在胃癌中的具体 signaling 机制尚未经体外或体内实验验证。该研究的核心意义在于提示，在评估c-MET的预后价值时，不能忽视EGFR共表达状态的影响，二者共表达可能构成一个具有独特生物学行为的亚群。
图2 根据c-MET（A）、EGFR（B）及二者共表达（C）情况绘制的胃癌患者总生存期的Kaplan-Meier生存曲线。

总结


该研究基于214例局部晚期和转移性胃腺癌患者的回顾性队列，系统分析了c-MET与EGFR蛋白表达的临床病理关联及预后意义。其最重要的核心信息可归纳为两点：其一，c-MET蛋白过表达在单因素分析中与较差的总生存期显著相关，提示其作为胃癌不良预后标志物的潜在价值，但多因素模型中未达独立显著性（P=0.099），其独立预后地位尚待更大样本验证；其二，c-MET与EGFR存在显著正相关，共表达比例达18.22%，且共表达组的生存结局优于单纯c-MET过表达组，提示EGFR合并表达可能部分缓和c-MET过表达所伴随的不良预后，二者之间可能存在值得进一步研究的交互作用。
这些发现对于理解胃癌中RTK共激活的临床意义具有提示价值。从预后分层角度看，c-MET过表达可能有助于识别高危患者，而EGFR共表达状态则可能为进一步细化分层提供补充信息。从治疗探索角度看，较高的共表达率为EGFR/c-MET双靶点策略提供了合理的生物学假设基础，但这一策略的有效性和安全性尚需前瞻性临床试验验证。需要指出的是，该研究为单中心回顾性设计，样本量有限，随访时间较短，且仅采用免疫组化检测蛋白表达，未涉及基因突变、扩增或磷酸化水平等功能状态指标，也未开展体外或体内实验探讨二者交互的具体信号通路机制。此外，c-MET在多因素模型中的预后独立性未达到统计学显著性，共表达亚组样本量较小，研究亦未按Lauren分型、化疗及靶向治疗状态进行分层分析，相关结论应视为探索性而非确定性。未来需要在多中心、更大样本的前瞻性队列中，结合多组学检测和功能实验，进一步明确c-MET/EGFR共表达在胃癌中的生物学意义和临床价值。
参考文献：
[1] Ying Z, et al. Prognostic significance of co-expression of c-MET and EGFR in locally advanced and metastatic gastric cancer: a retrospective cohort study. Front Oncol. 2026 Sep 24;16:1936498.

审批编号：CN-198951有效期至：2027-11-03

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