*仅供医学专业人士阅读参考


一项基于HIGHSOX前瞻性II期试验样本的辅助分析显示，21.7%的HER2阳性晚期胃癌共表达CLDN18.2；双阳性肿瘤具有独特的临床病理与分子特征，合并HER2异质性者的生存结局较差。


胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤。人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的晚期胃癌具有相对特征性的临床病理表现：男性多见，分化型或肠型组织学比例较高，肝转移等血行转移较多而腹膜转移相对少见[1]。对于此类患者，以曲妥珠单抗为代表的抗HER2单克隆抗体联合化疗是一线治疗的重要组成部分。不过，肿瘤内HER2异质性（IHH）在HER2阳性胃癌中并不少见，既往研究提示其与抗HER2治疗疗效下降相关[2]，提示合并IHH的肿瘤仍需要新的治疗策略。与此同时，紧密连接蛋白Claudin 18亚型2（CLDN18.2）是近年来晚期胃癌中受到关注的治疗靶点，现有证据主要集中于HER2阴性的不可切除晚期胃癌人群；HER2与CLDN18.2共表达（双阳性）肿瘤的临床病理与分子特征，此前尚缺乏系统描述。
在2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，日本癌症研究会有明医院的研究者以壁报形式报告了一项以HIGHSOX试验为基础的辅助分析（摘要号：2884P）[3]。该分析利用前瞻性II期试验收集的治疗前肿瘤样本，系统评估了HER2阳性晚期胃癌中CLDN18.2的表达情况及其临床病理与分子特征，并探讨了IHH的临床意义及其与CLDN18.2表达的关系。







研究方法
HIGHSOX（UMIN000017602）是一项多中心、前瞻性、单臂II期研究，评估了S-1联合奥沙利铂和曲妥珠单抗一线治疗晚期HER2阳性胃癌的疗效与安全性[4]，本次报告的辅助分析即基于该试验人群。研究收集患者治疗前的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本，分别采用VENTANA ultraView PATHWAY HER2（4B5）检测法和VENTANA CLDN18（43-14A）RxDx检测法，经免疫组化（IHC）评估HER2与CLDN18.2表达；将HER2 IHC 3+或2+肿瘤细胞占全部肿瘤细胞比例≥90%者定义为HER2均质性肿瘤，<90%者定义为HER2异质性肿瘤（IHH）。同时，研究对治疗前FFPE样本提取的基因组DNA采用TruSight Tumor 170（TST-170）panel进行靶向二代测序，比较不同CLDN18.2状态肿瘤的基因扩增特征。







研究结果
约五分之一的HER2阳性胃癌共表达CLDN18.2，且转移模式不同

在46例经CLDN18.2 IHC评估的患者中，10例（21.7%）为CLDN18.2阳性，即约五分之一的HER2阳性晚期胃癌同时表达CLDN18.2。与CLDN18.2阴性组（n=36）相比，CLDN18.2阳性组（n=10）中女性比例更高（40.0% vs 13.9%，P=0.087），腹膜转移更多见（50.0% vs 11.1%，P=0.015），而肝转移明显更少（20.0% vs 61.1%，P=0.032）；该组靶病灶直径之和更小（中位数20 mm vs 54 mm，P=0.005），血清癌胚抗原（CEA）水平更低（中位数3.5 ng/ml vs 24.6 ng/ml，P=0.011）。此外，CLDN18.2阳性组中既往接受过胃切除（40.0% vs 11.1%，P=0.055）及美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0分（100% vs 72.2%，P=0.089）的比例数值更高，但差异均未达统计学意义；两组在淋巴结转移（30.0% vs 50.0%，P=0.306）、转移器官数目≥2个（20.0% vs 38.9%，P=0.455）方面相近，血清HER2胞外结构域（ECD，中位数11.9 ng/ml vs 14.7 ng/ml，P=0.171）与糖类抗原19-9（CA19-9，中位数333.3 U/ml vs 98.5 U/ml，P=0.783）水平亦无显著差异。两组患者在年龄、原发部位、组织学类型、HER2 IHC状态以及IHH构成等方面的差异均无统计学意义。
双阳性肿瘤中CLDN18.2阳性细胞比例高于HER2阳性细胞，IHH+/CLDN18.2+者生存最差

在HER2/CLDN18.2双阳性肿瘤中，CLDN18.2阳性肿瘤细胞的比例显著高于HER2阳性肿瘤细胞的比例（中位数80% vs 25%，P=0.011），提示此类肿瘤中CLDN18.2表达的丰度相对更高；而HER2阳性区域的占比在CLDN18.2阳性与阴性肿瘤间未见显著差异（图1）。
图1 双阳性胃癌中CLDN18.2与HER2阳性面积比例对比
生存分析显示，CLDN18.2表达状态本身与无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均无显著关联；但在按IHH与CLDN18.2表达状态联合分层的比较中，IHH+/CLDN18.2+肿瘤患者的PFS和OS均显著差于其他亚组（图2）。
图2 肿瘤内HER2异质性（IHH）与患者PFS及OS的关系
双阳性肿瘤的ERBB2扩增频率显著更低

在32例接受TST-170靶向测序的患者中（CLDN18.2阳性n=8，CLDN18.2阴性n=24），ERBB2扩增在CLDN18.2阳性肿瘤中显著少见（50% vs 96%，P=0.009），CDK4扩增亦显著更少（0% vs 46%，P=0.029）；MYC（13% vs 50%，P=0.101）与ERBB3（0% vs 38%，P=0.07）扩增在CLDN18.2阳性组中数值更低但未达统计学意义，其余检测基因（包括CCNE1、MET、KRAS、FGFR2等）的扩增频率在两组间差异亦均无统计学意义。总体而言，HER2/CLDN18.2双阳性肿瘤的癌基因扩增频率及拷贝数水平均低于HER2阳性/CLDN18.2阴性的肿瘤。

总结

该研究基于前瞻性II期试验的治疗前肿瘤样本，系统描述了HER2/CLDN18.2双阳性胃癌的临床病理与分子特征。约五分之一的HER2阳性晚期胃癌共表达CLDN18.2；此类肿瘤中女性比例更高，转移模式以腹膜转移多、肝转移少为特点，肿瘤负荷与血清CEA水平相对较低；分子层面则表现为ERBB2等癌基因扩增频率降低，且肿瘤内CLDN18.2阳性细胞比例高于HER2阳性细胞比例。生存方面，CLDN18.2表达本身与预后无关，而IHH与CLDN18.2共表达者的PFS和OS显著差于其他亚组，提示将IHH与CLDN18.2表达联合评估，或有助于在HER2阳性胃癌中识别预后较差的患者亚群。

研究者认为，鉴于HER2/CLDN18.2双阳性肿瘤中ERBB2扩增频率较低、HER2阳性细胞比例相对较小，抗CLDN18.2靶向治疗在双阳性胃癌、尤其是合并IHH肿瘤中的应用价值值得进一步研究。同时需要指出，该分析为单臂II期试验的辅助研究，CLDN18.2阳性组样本量有限（n=10，其中接受测序者8例），且壁报正文未报告各生存亚组的具体数值，上述发现均属探索性结果，仍有待更大样本、前瞻性设计的验证。
参考文献：
[1] Matsusaka S, et al. Clinicopathological factors associated with HER2 status in gastric cancer: results from a prospective multicenter observational cohort study in a Japanese population (JFMC44-1101). Gastric Cancer. 2016;19(3):839-851.
[2] Wakatsuki T, et al. Clinical impact of intratumoral HER2 heterogeneity on trastuzumab efficacy in patients with HER2-positive gastric cancer. J Gastroenterol. 2018;53(11):1186-1195.
[3] Wakatsuki T, et al. Distinct clinicopathological and molecular features of HER2/CLDN18.2 dual-positive gastric cancer. 2026 ESMO. Abstract 2884P.
[4] Takahari D, et al. Multicenter phase II study of trastuzumab with S-1 plus oxaliplatin for chemotherapy-naïve, HER2-positive advanced gastric cancer. Gastric Cancer. 2019;22(6):1238-1246.

审批编号：CN-199674

有效期至：2027-11-11

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康不建议您将产品超说明书使用。



*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。


图片



文章原文