从Treg免疫抑制到精准免疫调控：肝细胞癌系统治疗的机制新视角

聚焦HCC免疫微环境，解析现有治疗策略的机制特点与研究方向

肝脏具有天然的免疫耐受特征，需要通过多种免疫调节机制维持局部稳态。然而，在肝细胞癌（HCC）的发生发展过程中，这种生理性免疫耐受也可能被肿瘤利用，形成复杂的免疫抑制微环境，削弱机体的抗肿瘤免疫反应。

发表于International Journal of Molecular Sciences的一篇综述整合了HCC相关人类肿瘤组织、临床队列及单细胞和空间组学研究，指出肿瘤内可富集具有ICOS、CTLA-4、CCR8及CD39/CD73等特征的效应型调节性T细胞（eTreg），并与功能受损的细胞毒性T细胞及免疫抑制性髓系细胞共同构成特定的免疫抑制生态^[1]。

这些发现提示，HCC免疫逃逸涉及多个细胞群体与信号通路。当前系统治疗包括PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成治疗、PD-L1与CTLA-4双检查点阻断，以及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等不同策略。理解Treg相关机制，有助于进一步认识现有治疗的生物学基础，并为后续精准免疫调控研究提供线索。

Treg构筑多层免疫抑制，空间生态揭示HCC免疫异质性

Treg在HCC中的作用不仅体现为数量增加，也与其功能表型及空间分布密切相关。肿瘤内eTreg可表达CTLA-4、ICOS、CCR8及CD39/CD73等分子，通过抑制抗原呈递、消耗IL-2、生成腺苷及分泌免疫抑制性细胞因子等途径，削弱效应T细胞的抗肿瘤功能。

图1.HCC中Treg募集、维持及其对抗肿瘤免疫的抑制机制

其中，CTLA-4可通过介导抗原呈递细胞表面CD80/CD86的反式内吞，削弱T细胞活化所需的共刺激信号；CD39/CD73则参与腺苷生成，进一步抑制细胞毒性T细胞功能。此外，TGF-β、IL-10等细胞因子及局部代谢环境，也可能参与Treg的募集与维持。

单细胞和空间组学研究进一步发现，肿瘤内eTreg可与PD-1高表达的功能受损CD8⁺T细胞及免疫抑制性髓系细胞共同形成特定空间生态。部分研究显示，较低的CD8⁺T细胞/Treg比例与不良临床结局相关，提示效应细胞与调节性细胞之间的相对平衡可能比单纯细胞数量更能反映局部免疫状态。不过，相关空间指标目前仍处于研究和验证阶段，其临床预测价值及适用人群仍需进一步明确。

多路径干预免疫抑制：HCC系统治疗的机制特点

针对HCC复杂的免疫微环境，现有系统治疗从不同环节进行干预。其中，PD-L1抑制剂联合抗血管生成治疗，以及PD-L1与CTLA-4双检查点阻断，是具有不同作用机制的免疫联合策略。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗通过阻断PD-L1和VEGF相关通路，分别调节肿瘤免疫抑制与血管生成。抗血管生成治疗除抑制肿瘤血管生成外，还可能影响免疫细胞浸润及肿瘤微环境。III期IMbrave150研究显示，该方案较索拉非尼改善了不可切除HCC患者的生存结局，为免疫检查点抑制与抗血管生成联合提供了临床依据^[2]。

从Treg相关机制看，血管生成与免疫抑制之间存在一定关联，抗血管生成治疗可能间接影响局部免疫生态。但现有临床证据尚不能证明该方案的获益直接来源于肿瘤内Treg减少。

另一种策略是联合阻断PD-L1与CTLA-4。CTLA-4参与T细胞启动与扩增，也与Treg介导的免疫抑制密切相关；PD-1/PD-L1轴则参与肿瘤微环境中的效应T细胞功能调节。二者联合具有机制互补的理论基础，但实际作用并非严格局限于某一免疫阶段，也受到肿瘤特征及患者免疫状态的影响。

此外，TKI通过抑制肿瘤增殖、血管生成及相关信号通路发挥抗肿瘤作用。部分研究提示，仑伐替尼等药物还可能影响Treg及其他免疫细胞的功能，为其与免疫治疗的联合探索提供机制依据^[^3]。不不过，相关免疫调节作用及其对临床疗效的具体贡献仍需进一步研究。

CTLA-4与PD-1/PD-L1双检查点联合：拓展HCC免疫调控思路

CTLA-4与PD-1/PD-L1通路分别参与T细胞活化调控和肿瘤微环境中的免疫抑制。针对这两条通路进行联合干预，旨在从不同环节调节抗肿瘤免疫，为HCC系统治疗提供了新的策略。

从机制上看，CTLA-4阻断有助于促进T细胞启动与扩增，并可能影响Treg介导的免疫调节；PD-L1阻断则有助于缓解效应T细胞受到的抑制信号。两条通路的联合干预具有机制互补的理论基础，但其具体作用及相对贡献可能因肿瘤免疫微环境和患者个体特征而异。

HIMALAYA研究为CTLA-4与PD-L1联合阻断在不可切除HCC中的应用提供了临床证据^[4]。该研究采用曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗的治疗方案，显示了双检查点联合策略的临床价值。

结合Treg相关研究，CTLA-4既参与常规T细胞活化调控，也与Treg的免疫抑制功能有关，因此是连接T细胞应答与免疫耐受的重要研究靶点。然而，现有证据尚不足以将双检查点联合治疗的临床获益直接归因于Treg数量或功能的改变。未来仍需结合肿瘤组织、空间免疫特征及转化研究，进一步阐明不同免疫调节机制在治疗应答中的作用。

从双检查点进一步走向空间化、精准化免疫调控

随着对HCC免疫微环境认识的深入，CCR8、CCR4、ICOS及CD39/CD73-腺苷轴等逐渐成为Treg相关研究的重要方向。CCR8和CCR4参与特定Treg亚群的募集与定位。相关研究结果提示，针对这些趋化因子受体的干预可能提高对肿瘤内免疫抑制性Treg的调控选择性，但其在HCC中的疗效与安全性仍需临床验证。ICOS有助于识别部分活化Treg亚群，但也参与效应T细胞共刺激，相关靶向策略需要兼顾不同细胞群体的功能差异。

CD39/CD73-腺苷轴则为干预代谢性免疫抑制提供了另一种思路。针对该通路的研究旨在减弱腺苷对效应免疫细胞的抑制作用，但目前仍需进一步明确其适用人群及与现有治疗联合的价值。

未来，单细胞与空间组学有望推动HCC免疫标志物研究从单纯评估Treg数量，转向综合分析细胞功能表型、空间分布及效应细胞/Treg比例。同时，结合不同病因背景、肝功能状态与临床结局开展分层研究，有望进一步明确不同患者的主要免疫抑制机制，为精准治疗提供依据。

总结与展望

HCC特殊的肝脏免疫耐受环境与肿瘤内Treg富集，共同构成复杂的免疫抑制网络。现有研究提示，eTreg的功能表型、空间分布及其与效应T细胞的相互关系，可能为理解HCC免疫异质性提供新的视角。

从治疗策略看，PD-1/PD-L1联合抗血管生成治疗、PD-L1联合CTLA-4阻断及TKI相关治疗，分别从不同环节干预肿瘤生长与免疫逃逸。其中，STRIDE通过曲麦利尤单抗与度伐利尤单抗联合，体现了不同免疫检查点协同干预的治疗思路；但其临床获益与Treg调控之间的具体关系仍有待进一步验证。

未来，围绕CCR8、CCR4、ICOS及CD39/CD73-腺苷轴等开展研究，并结合空间免疫特征与临床指标进行患者分层，有望推动HCC免疫治疗向更加精准的方向发展。

参考文献：

[1] Liapopoulos D, Sarantis P,et. al. Regulatory T Cells in Hepatocellular Carcinoma: Spatial Niches, Biomarkers, and Clinical Implications. Int J Mol Sci. 2026 May 21;27(10):4630. doi: 10.3390/ijms27104630.

[2] Finn RS, Qin S, et. al.Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.

[3] Kudo M, Finn RS, et. al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.

[4] Abou-Alfa GK, Lau G, et. al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070. doi: 10.1056/EVIDoa2100070.